2023年諾貝爾醫學獎桂冠-30年前老技術-核苷修飾mRNA疫苗的突破與未來運用-假尿苷 (pseudouridine, Ψ)、5-甲基尿苷 (m5U) 及 2-硫尿苷 (s2U) 整到 mRNA 中 скачать в хорошем качестве

2023年諾貝爾醫學獎桂冠-30年前老技術-核苷修飾mRNA疫苗的突破與未來運用-假尿苷 (pseudouridine, Ψ)、5-甲基尿苷 (m5U) 及 2-硫尿苷 (s2U) 整到 mRNA 中

#諾貝爾獎 #mRNA疫苗 #核苷修飾 #KatalinKariko #DrewWeissman #免疫系統 #生物技術 #COVID19 #癌症疫苗 #基礎科學 2023年諾貝爾生理學或醫學獎授予了 Katalin Kariko 與 Drew Weissman，以表彰他們關於核苷鹼基修飾的發現，此項發現促成了有效對抗 COVID-19 的 mRNA 疫苗得以成功開發。這項基礎研究不僅是技術上的重要里程碑，更是一次深刻的典範轉移 (paradigm change)，徹底改變了我們對細胞如何識別與反應不同形式 mRNA 的理解。 昔日困境：mRNA技術的早期承諾與臨床轉化障礙 儘管利用 mRNA 進行疫苗接種的概念已提出多年，但其臨床應用曾受阻於四大核心挑戰： 第一是極高的不穩定性與遞送難題 (High Instability and Delivery Challenges)，早期嘗試使用的陽離子脂質體會產生不良副作用，直到由 Pieter Cullis 團隊開發出脂質奈米顆粒 (Lipid Nanoparticles, LNPs) 遞送系統才帶來突破。 第二是體外轉錄 mRNA 引發的嚴重免疫炎症反應 (Severe Immuno-inflammatory Response Triggered by IVT mRNA)，人體的樹突細胞 (dendritic cells) 會透過類鐸受體 (Toll-like receptors, TLRs)，如 TLR3、TLR7 及 TLR8，將其識別為外來物質並觸發發炎。 第三是低下的蛋白質表現效率 (Inefficient Protein Expression)，發炎反應會活化蛋白質激酶 R (Protein Kinase R, PKR) 阻斷轉譯，並透過 OAS 及 RNase L 降解 mRNA。 最後是先天免疫系統的識別機制 (Innate Immune System's Recognition Mechanism)，這引發了核心謎題：為何人體能接納自身細胞的 mRNA，卻排斥體外合成的 mRNA？ 典範轉移：核苷鹼基修飾的革命性突破 Katalin Kariko 與 Drew Weissman 於 2005 年發表的關鍵發現，揭示了先天免疫系統能精確區分核苷鹼基的化學修飾狀態，這正是區分自我與非我的關鍵分子密碼。 在研究中，他們將多種經過化學修飾的核苷鹼基，如假尿苷 (pseudouridine, Ψ)、5-甲基尿苷 (m5U) 及 2-硫尿苷 (s2U) 整合到 mRNA 中。結果顯示，修飾後的 mRNA 引發的發炎反應幾乎完全消除了 (almost abolished)。 核苷鹼基修飾的關鍵機制包括： 減少蛋白質激酶 R (PKR) 的激活：避免轉譯過程被抑制。 增加核糖體的佔用率 (Increasing Ribosome Occupancy)：使用 N1-甲基假尿苷 (N1-methylpseudouridine, m1Ψ) 可顯著提升蛋白質產量，這是輝瑞/BioNTech與莫德納疫苗成功的關鍵。 降低 RNA 降解速度：限制 OAS/RNase L 途徑，增加 mRNA 在細胞內的壽命。 提升臨床有效劑量：降低了副作用 (reactogenicity)，使高劑量下的高保護力成為可能。 未來展望：mRNA作為通用型醫療平台的巨大潛力 COVID-19 疫苗的成功標誌著新紀元的開端，mRNA 技術正展現出強大的靈活性 (flexibility) 與速度 (speed)。 未來應用維度包含： 擴張至多種傳染病疫苗：針對茲卡病毒 (Zika virus)、中東呼吸症候群冠狀病毒 (MERS-CoV) 和流感病毒 (influenza virus) 的研究。 癌症治療的新曙光：開發個人化癌症疫苗 (personalized cancer vaccines)，目前已有針對黑色素瘤 (melanoma) 和胰腺癌 (pancreatic cancer) 的臨床研究。 遞送治療性蛋白質：指示人體生產特定蛋白質，例如治療尿崩症 (diabetes insidus)。 技術平台的持續演進：探索環狀RNA (circular RNA, circRNA) 和能自我複製的複製子 (replications)。 總結：從基礎研究到改變人類健康的偉大貢獻 Katalin Kariko 與 Drew Weissman 憑藉堅持不懈的研究，解決了阻礙該領域數十年的科學難題。這項成就完美體現了基礎科學研究的價值，為人類帶來了最大利益。