Фторхинолоны: механизмы действия и резистентность скачать в хорошем качестве

Фторхинолоны: механизмы действия и резистентность

Разработано и создано http://www.MechanismsinMedicine.com Описание анимации: В этой анимации мы демонстрируем биологию репликации ДНК, приводящую к делению бактериальной клетки на примере грамположительной бактерии, такой как S. pneumoniae. ДНК представлена ​​в виде кольцевой двойной цепи внутри бактериальной клетки. Как и ДНК всех живых организмов, она содержит уникальный генетический код для всех белков, необходимых для выживания бактерий. Бактерии реплицируются посредством процесса, известного как бинарное деление, при котором одна бактерия разделяется на две новые дочерние клетки. Однако, прежде чем это произойдет, бактерия должна создать идентичную копию своей полной кольцевой ДНК. Для репликации ДНК необходимо, чтобы две цепи ДНК разделились, чтобы можно было прочитать генетический код бактерии и создать новую комплементарную цепь для каждой исходной цепи. Для этого различные ферменты, известные как хеликазы, разрывают водородные связи между основаниями в двух цепях ДНК, расплетают цепи друг с другом и стабилизируют открытые одиночные цепи, предотвращая их повторное соединение. Точки, в которых две цепи ДНК разделяются, позволяя репликации ДНК, называются репликативными вилками. Ферменты ДНК-полимеразы затем перемещаются вдоль каждой цепи ДНК, за каждой репликативной вилкой синтезируя новые цепи ДНК (выделены красным), комплементарные исходным. По мере продвижения репликативных вилок перед ними начинают накапливаться положительные суперспиральные завитки ДНК. Для продолжения репликации ДНК эти суперспиральные завитки должны быть удалены. Бактериальный фермент ДНК-гираза, также известная как топоизомераза II, отвечает за удаление положительных суперспиральных завитков, что обеспечивает возможность репликации ДНК. ДНК-гираза — важный бактериальный фермент, состоящий из двух субъединиц A и двух субъединиц B, которые являются продуктами генов gyrA и gyrB. Этот фермент выполняет и другие важные функции, влияющие на инициацию репликации ДНК и транскрипцию многих генов. Благодаря совместному участию этих ферментов образуется полная копия бактериального генома, поскольку две репликативные вилки движутся в противоположных направлениях по кольцевой ДНК-геноме. В конечном итоге, при встрече двух репликативных вилок образуются две новые полные хромосомы, каждая из которых состоит из одной старой и одной новой цепи ДНК. Это называется полуконсервативной репликацией. Для разделения двух новых сцепленных хромосом необходим другой бактериальный фермент, известный как топоизомераза IV. Этот фермент структурно близок к ДНК-гиразе и кодируется генами parC и parE. Топоизомераза IV позволяет двум новым взаимосвязанным хромосомам разделиться, что позволяет им разделиться на две новые дочерние бактериальные клетки. Полное разделение бактериальных клеток Фторхинолоны. Первый механизм действия — ингибирование ДНК-гиразы. Фторхинолоны действуют, ингибируя активность как ДНК-гиразы, так и топоизомеразы IV. Для большинства грамотрицательных бактерий ДНК-гираза является основной мишенью фторхинолонов. Было показано, что фторхинолоны специфически связываются с комплексом ДНК-гиразы и ДНК, а не только с ДНК-гиразой. В результате этого связывания хинолоны, по-видимому, стабилизируют комплексы фермент-ДНК, что, в свою очередь, приводит к разрывам ДНК, фатальным для бактерий. Здесь показан второй механизм действия фторхинолонов. За некоторыми исключениями, топоизомераза IV является основной мишенью действия фторхинолонов у большинства грамположительных бактерий, таких как стафилококки и стрептококки, а ДНК-гираза – вторичной мишенью. Происходит нарушение разделения двух новых взаимосвязанных дочерних цепей кольцевой ДНК. Однако конечный результат для бактерий тот же. Репликация бактерий нарушается, и бактерия распадается. Относительная активность различных фторхинолоновых антибиотиков (и, следовательно, спектр их активности) частично зависит от их сродства либо к ДНК-гиразе, либо к топоизомеразе IV, либо к обеим. Одним из наиболее распространенных механизмов, посредством которых бактерии приобретают устойчивость к фторхинолонам, являются спонтанно возникающие мутации в хромосомных генах, которые изменяют целевые ферменты – ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, или обе. Частота возникновения этих спонтанных мутаций может находиться в диапазоне 10⁻⁴. Влияние мутаций на активность конкретного фторхинолона будет варьироваться в зависимости от количества мутаций, их локализации и того, какой фермент-мишень затронут. Если происходит мутация (в гене gyrA или gyrB), которая изменяет ДНК-гиразу и приводит к снижению сродства фторхинолонового антибиотика к этому ферменту, организм становится резистентным. Посмотрите анимацию, чтобы узнать больше.