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Daniel OLIVE: NOUVELLES PERSPECTIVES D’IMMUNOMODULATION APPLICABLES EN CLINIQUE

Le 14 décembre 2019 lors de la Séance publique de l'Académie organisée par le Président Pierre Coulie. L’immunothérapie par greffe de moelle osseuse, puis de cellules souches allogéniques, est devenue un standard de traitement en cancérologie. Prises en charge par nos assurances sociales après son émergence dès les années 80, ces avancées ont été couronnées par le prix Nobel de Médecine d’Edward Donald Thomas en 1990. Il a fallu attendre 2010 pour voir l’apparition de stratégies utilisant des inhibiteurs de point de contrôle (Immune Checkpoint Inhibitors ou ICI). Issus de découvertes réalisées en 1987 (CTLA-4) et 1992 (PD-1), les ICIont ouvert la voie à des traitements médicamenteux plus facilement industrialisables et effectifs dans la plupart des tumeurs humaines. Ces stratégies reposent sur des anticorps monoclonaux antagonistes (Acms). Le fer de lance est PD-1 et son ligand PD-L1. Ces travaux ont conduit aux prix Nobels de Médecine conjoints de J. Allison et T. Honjo en 2018. Cette revue est donc centrée sur deux découvertes majeures : les ICI et les Acms, qui ont donné lieu à un autre prix Nobel de Médecine (Niels. K. Jerne, George F. Kohler C. Milstein en 1984). À l‘instar des antibiotiques, les Acms ont constitué une véritable révolution médicale qui a bénéficié toute à la fois aux maladies auto-immunes (notamment l’arthrite rhumatoïde), au rejet de greffe et aux cancers. L’immunothérapie prend progressivement sa place dans la palette des traitements anti-cancereux. En dehors des thérapies allogéniques, les traitements utilisant les Acms se sont développés essentiellement en hématologie (CAR-T cells, Acms bispécifiques, Acms couplés à des toxines) À la croisée des chemins, ces immunothérapies posent de multiples questions : • Quelles sont leur efficacité et leurs effets secondaires comparés aux thérapies déjà existantes ? • Si les effets secondaires étaient attendus par les modèles murins et nécessitent une prise en charge spécifique, les hyper-progressions n’étaient néanmoins absolument pas prédictibles. Aujourd’hui, leur compréhension et leur anticipation est une question majeure. • Quels sont les scénarios d’escalades thérapeutiques chez les patients non répondeurs ? Et les stratégies reposant de nouveaux ICI utilisant ou pas de nouvelles populations immunes seront-elles sûres et efficaces ? • Quels sont les effets des combinaisons en cours • Quels sont leurs effets cliniques et secondaires comparés à ceux des monothérapies ? • Quelle est la durée d’utilisation des ICI ? Quel est leur potentiel en termes d’adjuvants ? • La plupart des études, même de phase 3, présentant des biais comment ces résultats sont transposés dans la « vrai vie », c’est-à-dire chez des patients non sélectionnés avec ses comorbidités propres ? Ces questions sont difficiles voire impossibles à totalement appréhender à l’heure actuelle. Nous nous contenterons ici d’analyser, dans le cadre de la recherche fondamentale et translationnelle, les cibles susceptibles d’enrichir les immunothérapies déjà disponibles. Les autres questions seront débattues ultérieurement. Dans cette revue nous aborderons trois types de cibles potentielles. Des ICI « classiques » appartenant à une classe proche de PD-1 mais ciblant l’ensemble des populations immunes : B and T lymphocyte attenuator (BTLA) et son ligand Herpes Virus Entry Mediator (HVEM). Le ciblage des effecteurs de l’immunité innée T gamma delta, notamment dans le cadre de combinaisons avec les antagonistes de la voie PD-1. La fonction de co-stimulation, malgré les expériences malheureuses associées à l’essai clinique d’un anti-CD28 superagoniste en 2006 (TGN1412, TeGenero), au travers de la voie ICOS. Ces enjeux sont importants pour l’avenir de la médecine car ils permettront de répondre une question centrale et très peu abordée dans la littérature scientifique : les stratégies d’immunothérapie fondées sur la modulation de molécules de co-signalisation seront-elles limitées à PD-1/PDL-1 et à un degré moindre à CTLA-4 ou d’autres molécules, seules ou en combinaison, parviendront-elles à leur tour à démontrer leur potentiel en clinique ? Si c’était le cas, PD-1 et CTLA-4 seraient alors simplement l’arbre qui cache la forêt… au plus grand bénéfice des patients !