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一年只需兩針治療高膽固醇血症: Inclisiran (Leqvio)

我搜尋了一些文獻, 提供了關於 Inclisiran（商品名 Leqvio）的全面概述，這是一種新穎的小干擾核糖核酸（siRNA）藥物，用於降低 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），以預防 動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）。 這些資訊涵蓋了該藥物的 作用機轉，即透過分解 PCSK9 mRNA 來增加肝臟表面的 LDL 受體，以及其 臨床療效和安全性，主要來自 ORION 試驗，顯示可將 LDL-C 降低約 50% 且耐受性良好。 此外，文獻還討論了其獨特的 給藥方案（首次給藥後 3 個月注射第二次，之後每 6 個月皮下注射一次，且必須由醫療專業人員施用），並提供了 特定患者族群 的使用指南，如伴有 ASCVD 或雜合型家族性高膽固醇血症（HeFH）的患者。 這些資料包括了藥品的 化學結構、劑型、禁忌症，以及在各國（例如台灣）的使用現況，並提到正在進行的 心血管預後試驗（ORION-4）預計將在未來發表。 Inclisiran 在心血管疾病預防和LDL-C降低方面表現出的長期療效和安全性如何？ Inclisiran（商品名 Leqvio®）是一種創新的小型干擾 RNA (siRNA) 療法，用於降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。由於其獨特的機制和給藥頻率，Inclisiran 在 LDL-C 降低和長期耐受性方面表現突出，但其對心血管發病率和死亡率的長期影響仍在臨床試驗探索中。 以下是關於 Inclisiran 在心血管疾病預防和 LDL-C 降低方面的長期療效和安全性的詳細資訊： LDL-C 降低的長期療效 Inclisiran 最大的特點是其極低的給藥頻率，這有助於提高患者的依從性，從而維持長期的 LDL-C 降低效果。 1. 給藥方案與維持效果 Inclisiran 的建議劑量為 284 毫克皮下注射，首次給藥後於 3 個月時進行第二次給藥，隨後每 6 個月給藥一次（每年僅需兩劑維持劑量）。 ◦ Inclisiran 通過 RNA 干擾機制，催化 PCSK9 mRNA 分解，抑制 PCSK9 蛋白的生成，進而增加肝細胞表面的 LDL-C 受體，提高 LDL-C 的攝取，並降低循環中的 LDL-C 濃度。 ◦ 這種作用機轉使其在肝細胞中的半衰期長達數週，儘管血漿中的清除半衰期約為 9 小時，但藥效仍可持續較長時間。 2. 臨床試驗中的 LDL-C 降低幅度 (ORION Phase 3 試驗) 在針對患有動脈粥狀硬化性心血管疾病（ASCVD）或異合子型家族性高膽固醇血症（HeFH）且接受最大耐受劑量 Statin 療法的成人患者進行的綜合性第 III 期臨床試驗 (ORION-9、-10 和 -11) 中，Inclisiran 顯示出顯著的 LDL-C 降低效果。 ◦ 與安慰劑相比，Inclisiran 最高能有效降低 LDL-C 達 52%，並保持此效果。 ◦ 在這些為期 18 個月的試驗中，Inclisiran 治療組的 LDL-C 降低幅度在第 510 天，ORION-10 (ASCVD) 降低 52%，ORION-11 (ASCVD 或風險當量) 降低 50%，ORION-9 (HeFH) 降低 48%。 ◦ 此外，Inclisiran 也被證明能降低總膽固醇、載脂蛋白 B (Apo B) 和非高密度脂蛋白膽固醇 (non-HDL-C)。 3. 長期療效數據 (ORION-3 延伸研究) ORION-3 是 ORION-1 試驗的 4 年期開放標籤延伸研究，旨在評估長期劑量的影響。 ◦ 在 4 年的追蹤期間，Inclisiran 治療組的 LDL-C 降低效果仍可維持，時間平均降幅為 44%。 ◦ 在 ORION-3 研究中，超過 60% 的患者達到了指南建議的 LDL-C 目標 $\leq$ 1.4 mmol/L。 ◦ PCSK9 濃度的平均百分比變化在 4 年內範圍在 −62.2% 至 −77.8% 之間，顯示 PCSK9 蛋白的抑制作用持續穩定。 心血管疾病預防（發病率和死亡率） 目前，LEQVIO 對心血管發病率和死亡率的影響尚未確定。 1. 正在進行中的試驗 Inclisiran 的心血管結果試驗（CVOTs）仍在進行中，預計將提供關於其降低 ASCVD 事件的確證數據。 ◦ ORION-4 和 VICTORIAN-2P 是兩項針對有 ASCVD 病史患者的大型隨機、安慰劑對照 CVOTs，分別預計在 2026 年和 2027 年完成。這些試驗主要關注 MACE（主要不良心血管事件）的首次發生時間。 2. 初步見解 雖然專門的 CVOT 數據尚未完成，但對 ORION-9、-10 和 -11 進行的事後彙整分析提供了早期見解。 ◦ 這項彙整分析納入了 3,655 名患者的數據，在超過 18 個月的追蹤中，Inclisiran 治療組的 MACE 發生率（131 例 vs 172 例）較安慰劑組低 (風險比 HR 0.75, 95% CI 0.60–0.94)。 ◦ 致命/非致命心肌梗塞和中風的風險比也傾向於 Inclisiran 治療組，儘管未達到統計學顯著性。 長期安全性與耐受性 Inclisiran 在臨床試驗中普遍顯示出良好的耐受性，且其長期安全性數據已擴展至 4 年。 1. 常見不良反應 在臨床試驗中（Inclisiran 組 N=1833，安慰劑組 N=1822），Inclisiran 組報告發生率 $\geq 3%$ 且高於安慰劑組的常見副作用包括： ◦ 注射部位反應 (Injection site reaction)：Inclisiran 組為 8.2%，安慰劑組為 1.8%。這包括疼痛、發紅和皮疹，且通常為輕度至中度且具自限性，緩解後沒有後遺症。 ◦ 關節痛 (Arthralgia)：5.0%。 ◦ 泌尿道感染 (Urinary tract infection)：4.4%。 ◦ 腹瀉 (Diarrhea)：3.9%。 ◦ 支氣管炎 (Bronchitis)：4.3%。 ◦ 四肢疼痛 (Pain in extremity/腿部或手臂疼痛)。 ◦ 呼吸困難 (Dyspnea)：3.2%。 2. 長期安全性 (4 年) ORION-3 延伸研究的 4 年數據顯示，Inclisiran 具有持續的耐受性。 ◦ 注射部位不良事件並未隨著時間的推移而惡化，且能夠消退，未留下後遺症。 ◦ 長期研究中最常見的不良事件仍是注射部位反應 (14% 的患者報告)。 3. 其他考量 ◦ 停藥率： 由於不良反應導致停藥的比例極低，Inclisiran 組為 2.5%，安慰劑組為 1.9%。最常見的導致 Inclisiran 停藥的原因是注射部位反應 (0.2%)。 ◦ 特殊族群： 輕度、中度或重度腎功能不全的患者無需調整劑量，且 LDL-C 降低幅度相似。輕度或中度肝功能不全（Child-Pugh A 和 B 級）患者無需調整劑量。Inclisiran 在嚴重肝功能不全患者中尚未進行研究。 ◦ 免疫原性： 在臨床試驗中，約 4.9% 的患者在治療 18 個月期間檢測出抗藥物抗體陽性，但沒有證據表明抗體的存在影響了 Inclisiran 的藥效學特徵、臨床反應或安全性。 總結來說，Inclisiran 是一種透過每年兩劑皮下注射，能夠長期（已觀察到 4 年）且穩定地大幅降低 LDL-C 的創新療法。雖然其在降低心血管發病率和死亡率的確證結果仍在等待大型臨床試驗 (ORION-4, VICTORIAN-2P) 完成，但目前其安全性數據良好，且長期耐受性已被證實，最常見的副作用是輕度或中度的注射部位反應。