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Jean-François Arnal : Molecular Biology of Estrogen Receptors and Estetrol

Conférence donnée le Samedi 23 avril 2022 à 9h30 à la Séance en l'honneur du Professeur Jean-Michel Foidart : Estetrol, a Human Fetal Estrogen from Molecular Biology to the Clinics par Jean-François ARNAL (Université de Toulouse, Unité INSERM) Les récepteurs aux œstrogènes alpha (ERα) et bêta (ERβb) relayent les effets des œstrogènes dans les tissus reproducteurs, mais aussi les tissus non reproducteurs, avec ERα jouant généralement un rôle de premier plan. ERα agit comme un facteur de transcription dans le noyau grâce à deux fonctions d'activation. En dehors du noyau, les ER peuvent s’associer à la membrane plasmique et induire des signaux stéroïdiens rapides/non génomiques/initiés à la membrane (MISS) dans différents types cellulaires, et en particulier dans les cellules endothéliales. Le développement d'outils pharmacologiques qui activent spécifiquement MISS et la génération de souris exprimant une protéine ERα mutée ne permettant plus l’adressage membranaire, ont contribué à la compréhension des effets de cette voie d’activation. Le principal estrogène qu’est l'estradiol (E2) est un activateur majeur des actions nucléaires et MISS de l'ERα, entraînant de nombreuses actions physiologiques de manière dose-dépendante (cycle oestral, grossesse). L’esterol (E4), un autre œstrogène naturel, physiologiquement produit par le foie du fœtus de primate pendant la grossesse, n’est pas capable d’activer le ERα membranaire et bloque cette voie de signalisation en réponse à l’E2. Il partage cette dernière particularité mécanistique avec le tamoxifène, utilisé comme traitement adjuvant pour le cancer du sein. Ces deux ligands ont toutefois chacun des actions nucléaires spécifiques. L'administration orale d'E4 en association avec un progestatif peut bloquer l'ovulation, avec moins d'effet sur l’expression des facteurs hémostatiques que l'éthinylestradiol, lui conférant ainsi un avantage en médecine pour prévenir le risque thromboembolique. Ces profil distincts de modulation de ERα invite à revisiter les mécanismes de la modulation tissu-spécifique de ERα, et aide à comprendre et à délimiter leur potentiel en médecine.