ß-лактамы: механизмы действия и резистентности скачать в хорошем качестве

ß-лактамы: механизмы действия и резистентности

Разработано и создано http://www.MechanismsinMedicine.com Описание анимации: Эта анимация начинается с объяснения синтеза клеточной стенки бактерий – процесса, на который воздействуют β-лактамы. Структура большинства бактерий состоит из клеточной мембраны, окруженной клеточной стенкой, а у некоторых бактерий – и дополнительного внешнего слоя. Внутри клеточной мембраны находится цитоплазма, содержащая рибосомы, ядерную область и, в некоторых случаях, гранулы и/или везикулы. В зависимости от вида бактерий, может присутствовать ряд различных внешних структур, таких как капсула, жгутики и пили. У грамотрицательных бактерий пространство между клеточной мембраной и клеточной стенкой называется периплазматическим пространством. У большинства грамположительных бактерий периплазматическое пространство отсутствует, а есть только периплазма, где происходит метаболическое переваривание и присоединение нового клеточного пептидогликана. Пептидогликан, важнейший компонент клеточной стенки, представляет собой полимер, состоящий из N-ацетилмурамовой кислоты, чередующейся с N-ацетилглюкозамином, которые сшиты цепочками из четырёх аминокислот. Функция бактериальной клеточной стенки заключается в поддержании характерной формы организма и предотвращении разрыва бактерии при поступлении жидкости в организм путём осмоса. Синтез пептидогликана и, в конечном счёте, клеточной стенки бактерии происходит в несколько стадий. Одна из первых стадий — присоединение 5 аминокислот к N-ацетилмурамовой кислоте. Затем N-ацетилглюкозамин присоединяется к N-ацетилмурамовой кислоте с образованием предшественника пептидогликана. Этот предшественник пептидогликана затем транспортируется через клеточную мембрану к акцептору клеточной стенки в периплазме. Попав в периплазму, предшественники пептидогликана связываются с акцепторами клеточной стенки и подвергаются обширному сшиванию. В сшивании участвуют два основных фермента: транспептидаза и D-аланилкарбоксипептидаза. Эти ферменты также известны как пенициллинсвязывающие белки из-за их способности связывать пенициллины и цефалоспорины. В конечном итоге образуется несколько слоёв пептидогликана, все из которых сшиваются, образуя клеточную стенку. Грамположительные бактерии имеют гораздо больше слоёв, чем грамотрицательные, и, следовательно, имеют гораздо более толстую клеточную стенку. К бета-лактамным антибиотикам относятся все пенициллины и цефалоспорины, содержащие химическую структуру, называемую бета-лактамным кольцом. Эта структура способна связываться с ферментами, сшивающими пептидогликаны. Бета-лактамы препятствуют сшиванию, связываясь с ферментами транспептидазой и D-аланилкарбоксипептидазой, тем самым препятствуя синтезу клеточной стенки бактерий. Ингибируя синтез клеточной стенки, бактериальная клетка повреждается. Грамположительные бактерии имеют высокое внутреннее осмотическое давление. Без нормальной, жёсткой клеточной стенки эти клетки разрываются под воздействием низкого осмотического давления окружающей среды. Кроме того, комплекс связывающего антибиотик пенициллина белка стимулирует высвобождение аутолизинов, способных разрушать существующую клеточную стенку. Поэтому бета-лактамные антибиотики считаются бактерицидными агентами. Устойчивость бактерий к бета-лактамным антибиотикам может приобретаться несколькими путями. Один из наиболее важных механизмов – это процесс, известный как трансформация. В ходе трансформации хромосомные гены передаются от одной бактерии к другой. Когда бактерия, содержащая ген устойчивости, погибает, «голая» ДНК высвобождается в окружающую среду. Если поблизости находится бактерия, достаточно схожая с погибшей, она сможет поглотить «гомологичную» ДНК, содержащую ген устойчивости. Попав внутрь бактерии, ген устойчивости может быть перенесён с «гомой» ДНК на хромосому бактерии-хозяина посредством процесса, известного как гомологичная трансформация. Со временем бактерия может приобрести достаточное количество этих генов устойчивости, что приведет к ремоделированию сегмента ДНК хозяина. Если этот ремоделированный сегмент ДНК кодирует ферменты, образующие поперечные связи (т.е. пенициллинсвязывающие белки), результатом является образование измененных пенициллинсвязывающих белков. Эти измененные пенициллинсвязывающие белки по-прежнему способны сшивать пептидогликановые слои клеточной стенки, но обладают сниженным сродством к бета-лактамным антибиотикам, что делает бактерию устойчивой к воздействию пенициллина и других бета-лактамных антибиотиков. Этот процесс переноса привел к появлению пенициллин-резистентной S. pneumoniae путем приобретения генов от других встречающихся в природе видов Streptococcus, устойчивых к пенициллину. Второй важный механизм, посредством которого бактерии становятся устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам, — это продукция ферментов, способных инактивировать или модифицировать препарат до того, как он успеет оказать свое действие на бактерии. Посмотрите анимацию, чтобы узнать больше.