Pierre Van Antwerpen: PRIX QUINQUENNAL DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES (2014-2018) скачать в хорошем качестве

Pierre Van Antwerpen: PRIX QUINQUENNAL DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES (2014-2018)

L’inhibition du système myéloperoxydase/peroxyde d’hydrogène/chlorure comme voie thérapeutique potentielle par le Dr Pierre VAN ANTWERPEN (ULB) Le système myéloperoxydase (MPO)/peroxyde d’hydrogène (H2O2)/chlorure (Cl-) est probablement l’un des mécanismes enzymatiques les plus complexes chez les êtres vivants. La MPO est une glycoprotéine homodimérique présente dans les granules des neutrophiles et qui possède un hème-Fe(III) lié par trois liens covalents à la partie protéique. Cette structure lui confère des propriétés oxydo-réductives exceptionnelles qui lui permet d’oxyder les anions chlorures en acide hypochloreux (HClO) après activation par le H2O2. Cette réaction enzymatique apparait naturellement dans le phagolysozome des neutrophiles pour favoriser l’élimination des pathogènes. Ce rôle physiologique antiseptique de la MPO est connu depuis les années 60 mais ce n’est que dans les années 80 que son rôle physiopathologique a été étudié et au début des années 2000, son rôle délétère dans les maladies cardiovasculaires a pu être mis en évidence. En effet, au cours d’un stress oxydatif aigu, le contenu des granules des neutrophiles est déversé dans les liquides extracellulaires et la MPO se retrouve ainsi dans la circulation où elle est capable d’oxyder des protéines de l’hôte. Les travaux de recherche que j’ai pu mener en collaboration avec mes collègues du CHU-Charleroi, ont démontré que la MPO, de par sa structure cationique, s’adsorbait à la surface des LDLs. Cette adsorption induisait une modification de conformation de la MPO qui voyait son activité enzymatique augmentée de 50 %. Elle est dès lors capable d’oxyder des résidus spécifiques de l’apolipoprotéine B-100 des LDLs, résidus oxydés que l’on retrouve chez des patients à risques cardiovasculaires élevés. Nous avons également pu démontrer que l’oxydation des LDLs par la MPO pouvait se faire à la surface des cellules endothéliales activées ou non par l’angiotensine II. Nous avons confirmé ces résultats in vivo par des études d’observation chez les patients en hémodialyse ou en consultation d’urologie. D’une part, l’augmentation de la MPO au cours de la séance de dialyse s’accompagnait directement d’une augmentation des produits d’oxydation de la MPO (3-chlorotyrosine) et des LDLs oxydées par la MPO dans le plasma et d’autre part, le taux de LDLs oxydées par la MPO était très bien corrélé aux taux de MPO et d’angiotensine II. Ces observations démontrent que la MPO agit directement dans la circulation et que ses produits d’oxydation peuvent être délétères pour l’endothélium dans le contexte des maladies cardiovasculaires. Ceci doit changer notre image de l’athérosclérose où les LDLs ne sont plus simplement déposées dans l’espace sous endothélial où elles sont oxydées par les macrophages mais il est important de considérer que l’oxydation des LDLs a lieu également dans la circulation et ce très tôt dans la vie. Nos observations du rôle de la MPO dans le cadre des maladies cardiovasculaires en fait une cible thérapeutique potentielle pour le développement de nouveaux inhibiteurs. Partant de la structure chimique de la tryptamine, nous avons utilisé différentes approches de « rational drug design » pour optimiser les structures et obtenir des inhibiteurs puissants de la MPO. Que ce soit par « high throughput virtual screening », « pharmacophore-based design » ou « fragment-based design », nous avons pu obtenir des inhibiteurs avec des IC50 de l’ordre de 20 nM qui agissaient de façon réversible. De plus, ces recherches nous ont permis de définir la structure minimale porteuse de l’activité pharmacologique (le pharmacophore) qui est composé d’un noyau aromatique, d’une chaine de 2 à 5 atomes et d’un groupement cationique ou donneur de pont hydrogène. Enfin, et par pur hasard, nous avons découvert qu’un inhibiteur sélectif du transporteur à la sérotonine (ISRS), la paroxétine qui est utilisée dans la dépression, inhibait la MPO avec un IC50% de 22 nM et était même un inhibiteur irréversible à plus forte concentration (100 nM).